Amasya’nın Elsem Hatun (halk arasında İslâm, bugün Dere) Mahallesi’nde doğdu. Amasyalı Sarıkadızâdeler ailesinden Sühreverdiyye şeyhi Mustafa Dede’nin oğludur. “Şeyh, ibnü’ş-şeyh, kıbletülküttâb, kutbülküttâb, şeyhürrâmiyân” unvanlarıyla tanınır.
Şeyh Hamdullah, eğitim ve öğrenimini, şehzade sancağı olması nedeniyle, seçkin bilim ve sanat adamlarının bulunduğu Amasya’da önde gelen hocalardan almıştır. Dinî ve edebî bilimleri Hatip Kasım Efendi’nin derslerine devam ederek yetişmiş, iyi bir öğrenim görmüştür.
Zamanının eğitim ve öğrenim programında önem verilen hat sanatını da bu sanatın beşiği kabul edilen Amasya’da Hayreddin Mar’aşi’den Yâkût el-Müsta’sımî üslûbunda altı çeşit yazıyı meşkederek icâzet almış, bu alandaki yeteneği ve üstün başarısı ile öne çıkmıştır.
Şeyh Hamdullah, dayısı meşhur hattat Celâleddin Amâsî’nin kızıyla evlenmiş, bir kızı ve kendisi gibi hattat olan Mustafa adlı bir oğlu olmuştur. Sultan II. Bayezid tahta çıkınca (886/1481) onun daveti üzerine ailesiyle birlikte İstanbul’a göçen Şeyh Hamdullah, sarayda kâtip ve hizmetlilere muallim olarak görevlendirilmiş.
II. Bayezid ilim ve sanata, bilhassa hat sanatına gösterdiği büyük ilgi ve destekle Şeyh Hamdullah’ın etrafında yeni ufukların açılmasını sağlamıştır. Nitekim, “Yâkût el-Müsta’sımî’nin itina edip yazdıklarını görmemişsiz” demiş, hazineden yedi adet Yâkût yazısı çıkarıp Hamdullah Efendi’ye vererek, “Bu tarzdan gayri bir vadi ihtirâ olunsaydı iyi olurdu” diye tavsiyede bulunduktan sonra, Şeyh Hamdullah’ın kendi üslûbunu ortaya koyduğu bütün kaynaklarda belirtilmektedir.
